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年將另一位宗室之女解憂公主嫁給烏孫昆莫。漢朝與烏孫的關係愈益密切。

張騫通西域之後，漢王朝派往西域各地的使者和西域各國派往漢朝的使者絡繹不絕，各族商人也頻繁地往來於內地和西域之間。在當時人煙稀少、道路艱險的情況下，為了保障這條溝通東西方的絲綢之路的安全暢通，漢王朝政府於公元前101年設定使者校尉，率士卒數百人在輪臺、渠犁一帶屯田積穀，以供應出使西域的使者。使者校尉是漢朝政府派駐西域的第一個官員。

公元前68年，漢朝政府派侍郎鄭吉率兵在車師（今吐魯番盆地）屯田。並命鄭吉護鄯善（今羅布泊一帶）以西南道，即統管天山以南各地。不久以後，匈奴發生內亂，理應繼承單于位的日逐王先賢撣被人篡權後又遭排擠，於神爵二年（前60年）秋率萬餘眾投附漢王朝，漢派遣鄭吉迎接日逐王，並封其為歸德侯。匈奴勢力退出西域，匈奴的“僮僕都尉”自此而罷，自樓蘭經車師前部的西域北道得以暢通。公元前60年，為了管理統一後的西域，西漢在烏壘城（今輪臺縣境內）建立西域都護府，正式在西域設官、駐軍、推行政令，開始行使國家主權，這就是《漢書·鄭吉傳》中所稱的“漢之號令班西域矣！”。

漢宣帝任命鄭吉為第一任西域都護。西域都護是漢王朝中央政府派遣管理西域的最高軍政長官。其級別相當於郡太守，每年的俸祿是二千石糧食。其屬官有副校尉、丞各一人；司馬、侯、千人各二人。都護的職責是統轄西域諸國，管理屯田，頒行朝廷號令，諸國有亂，得發兵征討。自鄭吉為西域都護至西漢末，前後任西域都護者18人，姓名見於史冊的有10人，除鄭吉外，還有韓宣、甘延壽、段會宗、廉褒、韓立、郭舜、孫建、但欽、李崇等。

西域都護府的設立，標誌著西域正式納入漢朝的版圖，中原政權在這裡開始行使主權。西漢政府在西域設立行政管理機構、任命官員，派兵駐守並屯田，統計當地戶口，推行漢朝的政令等等，都是國家行使主權的重要內容，它由此奠定此後歷代中原政權管理西域的基礎。

西域都護府的設立，打破了西域各地小國林立、互不往來的隔離狀態，造就了在中原政府的統一管理之下，西域各地相互交流的日益增多，增進了西域諸城邦國、各民族間的相互瞭解與信任，同時也增進了西域與內地的密切聯絡，增強了西域各地對中原政權的認同。西漢末年至東漢初年，西域局勢發生動盪，但西域一些小國仍派人至中原，請求中央政府派遣西域都護，反映了西域諸國對中原政權的信賴與對中原政權的忠誠。甚至在東漢滅亡以後，魏晉南北朝時期，西域許多城邦國仍保留著漢朝頒發的印信。

西域在魏晉南北朝時期經歷了近400年的動盪紛爭、民族大融合，到了中原地區的隋代時期，已經主要處在草原突厥政權的控制之下。

隋楊堅時期，中原與西域在政治方面有一定的交流，這因為隋朝楊堅時期為了對付當時實力強大的突厥。在長孫晟的建議下隋朝楊堅始終奉行“遠交近攻、離強合弱”的外交政策，這是一種積極的防禦策略，所謂“遠交近攻”，就是聯合距離隋朝較遠、對隋朝威脅較小的部落或屬國，進攻距離隋朝邊境較近、對隋朝邊疆威脅較大的突厥部落。所以楊堅為了對付強大的突厥曾經派人出使過西域，遠交西域諸國以牽制突厥的南下勢�