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加腐敗，階級矛盾、民族矛盾十分尖銳，又遇上黃河決口，水患嚴重，人民生活極為痛苦，至正十一年（公元1351年）江淮流域終於爆發大規模的紅巾軍起義，次年郭子興率兵於濠州起兵響應。不久，朱元璋加入了郭的隊伍。起初他只是一名普通士兵，因其作戰勇猛，屢立戰功，很受郭子興的賞識，馬氏對他也很愛慕，於是子興和夫人張氏作主，把義女嫁給了朱元璋。之後，朱元璋職位不斷提升，軍中都對他另眼相看，稱他為朱公子。“元璋”這個官名還是在這時正式起下的，這段姻緣成為朱元璋日後發展的一個契機。

不過，郭子興性情暴躁，氣量狹窄，在別人的挑唆下，也多次猜忌貶斥朱元璋。有一次甚至把他監禁起來，不準進食。馬氏得知後，親自到廚房，“值蒸饃熟，後乘熱竊其一，懷之薄乳旁，乳為之糜”。別的將領出戰，總要掠獲些財物向郭子興獻禮。朱元璋帶兵秋毫不犯，即使繳獲一些戰利品，也盡數分給部下。馬氏怕義父不察實情，耿耿於懷，就拿出自己平素的積蓄獻給義母，求她向義父調停說情。就這樣，朱元璋在這支隊伍中的地位逐漸得以鞏固。

有一段時期遭大災，軍中糧缺，馬氏總是不吃飽。她還親自掌管丈夫的文札。朱元璋的軍狀文書，還有他隨手寫下的札記、備忘錄，都由她整理保管得“籍簿井井”，“倉促取視，後即於本中出而進，未嘗脫誤”。平日隨丈夫在軍中，常提一些很好的建議。

馬皇后認為“定天下在得人心，人心者天下之本也”。她曾多次提醒朱元璋：“用兵焉能不殺人，但不嗜殺人，則殺亦罕也。”戰爭緊張時，馬伕人“親率妾媵完緝衣鞋，助給將士，夜分不寐”。

朱元璋做皇帝后，經常回憶起早年艱難歲月的經歷，把馬皇后“比之蕪蔞豆粥，滹沱麥飯，每對群臣述後賢同於唐長孫皇后”。史家稱明代“后妃居宮中，不預一發之政，外戚循理謹度，無敢恃寵以病民，漢唐以來所不及”。這和馬皇后的表率作用是分不開的。

洪武三年（公元1370年），諸將擊敗殘元勢力，俘獻宋元以來的傳國玉璽，舉朝慶賀。馬皇后卻說：“元有是而不能守，意者帝王自有寶歟。”元璋會心地說：“朕知後謂得賢為寶耳。”馬後拜謝道：“誠如陛下言，妾與陛下起貧賤，至今日。恆恐驕縱生於奢侈，危亡起於細微，故願得賢人共理天下。”

針對朱元璋經常法外用刑，隨意治罪，馬皇后提出：“法屢更必弊，法弊則奸生；民數擾必困，民困則亂生”。一次朱元璋發脾氣責備宮女，皇后也假意發怒，命令把宮女交付有關機構論罪，並解釋：“帝王不以喜怒加刑賞。當陛下怒時，恐有畸重。付宮正，則酌其中矣。即陛下論人罪亦詔有司耳。”

馬皇后一共生了5個兒子，她對孩子管教很嚴。一次王子的教師李希顏因小孩頑皮不聽話，用筆管戳傷了他的額角。小王子哭著到父親處告狀，朱元璋大怒，正要發作，馬皇后急忙從旁勸解：“幾有使制錦而惡其翦者，夫曲謹，婦寺之愛也，而以責師傅可乎？”朱元璋覺得有理，便沒有懲辦教師，反而提升他做左春坊右贊善。馬皇后最小的兒子朱棣，放蕩不羈，長大後封到開封做周王。馬皇后派江貴妃隨往，臨行“賜以己所御紕衣一，杖一，曰：‘王有過，則披衣杖之，即違，馳以聞。’”朱棣聽了這話，就職後果然不敢胡作非為。

馬皇后對朱元璋在生活上十分體貼關心，直到做了皇后，還親自操勞主管丈夫的膳食。她雖貴為“國母”